EAU 2025：mCRPC 决策制定算法

概述

Christopher Sweeney 博士在 2025 年欧洲泌尿外科协会 (EAU) 年会上介绍了针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的个体化治疗决策算法。该算法基于生物标志物检测结果，为患者提供最优的一线治疗方案选择。

亮点

• 🔬 个性化治疗：mCRPC 一线治疗需根据生物标志物检测结果制定个体化方案
• 🧬 生物标志物指导：PTEN、RB 1、p 53、BRCA 1/2 等基因突变影响治疗选择
• ☢️ LuPSMA 放射性配体治疗：SUVmean>10 的患者中位总生存期达 21 个月
• 💊 PARP 抑制剂：对 BRCA 2、BRCA 1、CDK 12 和 PALB 2 突变患者效果显著
• 🩸 治疗毒性：TALAPRO-2 试验中 PARP 抑制剂输血率高达 42%
• ⚗️ 联合治疗：卡巴他赛+卡铂对 PTEN、RB、p 53 缺失的间变性 mCRPC 患者有效
• 🏥 生物标志物阴性患者：推荐镭-223+恩杂鲁胺或恩杂鲁胺+LuPSMA 方案
• 🔄 治疗顺序：RAPSON 试验比较镭-223 与多西他赛的先后使用顺序
• ❌ 不推荐方案：算法中不包含阿比特龙或'amide 类药物的序贯使用
• 🎯 治疗原则：最大获益来自一线治疗，许多患者无法进入下一线治疗

配图

根据提供的文章内容，我将结合配图对 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的决策算法进行结构化解析：

一、核心治疗框架

关键逻辑链：

1. 生物标志物检测先行：必须检测 PTEN/RB 1/p 53/BRCA 等基因突变及 PSMA PET（SUVmean 值）
2. 阳性患者→匹配靶向治疗（如 PARPi 对应 DDR 突变）
3. 阴性/未知患者→选择非靶向方案（如镭-223 联合治疗）

二、关键治疗模块详解

1. LuPSMA 放射性配体疗法

• 筛选标准：PSMA PET 的 SUVmean 阈值（>10 vs <10）
• 生存差异：
  • SUVmean>10：中位 OS 21 个月（vs 15 个月对照组）
  • SUVmean<10：仅延长 2 个月（14 vs 12 个月）→ 70%患者可能获益有限
• 临床启示：避免因无效治疗延误后续 PARPi 等更有效方案

2. PARP 抑制剂精准应用

• 显著获益突变：BRCA 2 > BRCA 1 > CDK 12/PALB 2
• 有限获益突变：ATM/CHEK 2（不推荐优先使用）
• 毒性警示：TALAPRO-2 试验中 42%需输血

3. 化疗组合的分子选择

• 最佳人群：PTEN/RB/p 53 中缺失≥2 个（间变性特征）
• PFS 提升：4.5→7.3 个月（HR 0.69, p=0.018）

4. 生物标志物阴性患者的选项

• 镭-223+恩杂鲁胺（基于 PEACE-3 数据）
• 恩杂鲁胺+LuPSMA（ENZA-p 试验）

三、争议与边界

• 明确排除：阿比特龙/恩杂鲁胺序贯使用
  • 证据：ADT 单药后 HR 仅 0.7-0.8，中位 OS 约 3 年
  • 本质：AR 依赖性在治疗后可能发生根本改变

四、临床实践启示

1. 诊断时必检：
   • 组织/液体活检（BRCA 等 DDR 基因）
   • PSMA PET（筛选 LuPSMA 候选者）
2. 治疗排序原则：

   %%{init: {'theme':'dark'}}%%
   graph LR  
   A[生物标志物检测] --> B{阳性?}  
   B -->|是| C[靶向治疗优先]  
   B -->|否| D[镭-223/LuPSMA/化疗组合]  
   

3. 警惕过度治疗：
   • SUVmean<10 者慎用 LuPSMA
   • ATM/CHEK 2 突变者避免 PARPi

五、未解问题

• RAPSON 试验中镭-223 与多西他赛序贯的最终生存差异（目前仅 14 例完成交叉）
• PARPi 进展后治疗方案的最佳选择

相关问题

1. 哪些生物标志物对 mCRPC 治疗决策最重要？

• BRCA 1/2、CDK 12 和 PALB 2 突变对 PARP 抑制剂治疗反应最佳
• PTEN、RB 1 和 p 53 缺失提示可能对卡巴他赛+卡铂方案有更好反应
• PSMA PET 显像中 SUVmean>10 预示 LuPSMA 治疗可能获得更好效果
• MMRd 突变患者可考虑 PD 1 抑制剂治疗

2. 为什么 70%的 LuPSMA 治疗患者可能获益有限？

• 这些患者 SUVmean<10，中位总生存期仅比对照组延长 2 个月 (14 vs 12 个月)
• 可能错过更有效的治疗选择 (如 BRCA 突变患者的 PARP 抑制剂)
• 疾病进展后由于临床状态恶化可能失去接受后续治疗的机会

3. PARP 抑制剂的主要局限性是什么？

• 仅对特定 DNA 损伤修复基因突变患者有效
• 毒性较高，TALAPRO-2 试验中输血率高达 42%
• 对 ATM 和 CHEK 2 突变患者效果有限
• 进展后使用 PARP 抑制剂的疗效数据尚不明确

4. 卡巴他赛+卡铂对哪类患者特别有效？

• 具有"间变性 mCRPC 分子特征"的患者
• 即同时缺失 PTEN、RB 和 p 53 三个基因中至少两个的患者
• 该组合将无进展生存期从 4.5 个月延长至 7.3 个月 (HR 0.69)

5. 为什么 Sweeney 博士不推荐阿比特龙或'amide 类药物的序贯使用？

• 这些方案在 ADT 单药治疗后的总生存 HR 仅为 0.70-0.80
• 中位总生存期约 3 年，效果有限
• 在 ADT+AR 通路抑制剂治疗后，肿瘤对 AR 的依赖性存在很大变异
• 实际疗效数据不如其他新型治疗方案显著

link to original note: EAU 2025 My Algorithm for Decision Making in mCRPC